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Oct 24, 2023

Resultados provisionales de seguridad e inmunogenicidad de un NDV

npj vacunas volumen 8,

npj Vacunas volumen 8, Número de artículo: 67 (2023) Citar este artículo

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Detalles de métricas

Todavía existe la necesidad de vacunas seguras, eficientes y de bajo costo contra la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) que puedan detener la transmisión del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Aquí evaluamos un candidato a vacuna basado en un virus de la enfermedad de Newcastle (NDV) recombinante vivo que expresa una versión estable de la proteína espiga en las células infectadas, así como en la superficie de la partícula viral (AVX/COVID-12-HEXAPRO, también conocido como NDV-HXP-S). Esta vacuna candidata se puede cultivar en huevos embrionados a un bajo costo, similar a las vacunas contra el virus de la influenza, y también se puede administrar por vía intranasal, lo que podría inducir inmunidad en las mucosas. Evaluamos esta vacuna candidata en regímenes de refuerzo por vía intramuscular, intranasal o intranasal seguida de vías intramusculares en un ensayo clínico de fase I abierto, no aleatorizado, no controlado con placebo en México en 91 voluntarios. El objetivo principal del ensayo fue evaluar la seguridad de la vacuna y el objetivo secundario fue determinar la inmunogenicidad de los diferentes regímenes de vacunas. En el análisis intermedio que se informa aquí, se encontró que la vacuna era segura y que las dosis más altas probadas eran inmunogénicas cuando se administraban por vía intramuscular o intranasal seguidas de administración intramuscular, lo que proporcionó la base para un mayor desarrollo clínico de la vacuna candidata. El estudio está registrado con el identificador NCT04871737 de ClinicalTrials.gov.

El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) surgió en China a fines de 2019 y desde entonces ha causado la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19)1,2. Rápidamente se desarrollaron vacunas contra el SARS-CoV-2 y se ha demostrado que son seguras y eficaces3. Sin embargo, en muchos países de ingresos bajos y medianos (LMIC), el acceso a las vacunas aún es limitado. Además, las vacunas COVID-19 basadas en ARNm requieren almacenamiento y transporte congelados, lo que restringe severamente su uso en LMIC. Además, la producción de muchas de las vacunas COVID-19 disponibles es costosa, lo que afecta el precio por dosis. Además, todas las vacunas contra el COVID-19 actualmente aprobadas se inyectan por vía intramuscular, lo que genera una fuerte inmunidad sistémica pero ausente o débil de las mucosas4, que se cree que es fundamental para lograr una inmunidad esterilizante contra el SARS-CoV-2. Además, para variantes más infecciosas como B.1.617.2 (Delta), la tasa de infecciones intercurrentes ha aumentado5 y ahora ha alcanzado su punto máximo con la aparición de B.1.1.529 (Omicron)6,7,8,9,10,11 ,12,13. Estas infecciones intercurrentes suelen ser asintomáticas o leves si son sintomáticas, y la protección contra enfermedades graves sigue siendo alta14,15. Sin embargo, el hecho de que ocurran es probablemente una consecuencia de la ausencia de inmunidad mucosa persistente, que puede neutralizar el virus justo en su punto de entrada al cuerpo en las superficies mucosas del tracto respiratorio superior. Las vacunas que potencialmente inducen inmunidad de las mucosas pueden ser más adecuadas para inducir inmunidad esterilizante y bloquear la transmisión de un virus16,17,18.

Para abordar los problemas planteados anteriormente, hemos desarrollado una vacuna viva contra el SARS-CoV-2 basada en el virus de la enfermedad de Newcastle (NDV). El NDV es un paramixovirus aviar altamente atenuado en mamíferos y ha sido probado en humanos como virus oncolítico y en modelos preclínicos como vector vacunal vivo19,20,21,22,23,24,25,26,27. Diseñamos la cepa vacunal LaSota de NDV para expresar la proteína de pico de SARS-CoV-228,29,30. La versión de la proteína de espiga utilizada se basa en un diseño de inmunógeno mejorado, que incluye seis mutaciones de prolina y una eliminación del sitio de escisión polibásica que mantiene la espiga en una conformación estable previa a la fusión31. Además, el ectodominio de la proteína espiga se injertó en el dominio transmembrana y el dominio citoplásmico de la proteína de fusión de NDV para garantizar una incorporación óptima en el virión de la enfermedad de Newcastle. El vector de la vacuna, por lo tanto, lleva la espiga en su superficie y la expresa en las células que infecta.

El NDV es un virus aviar y se puede cultivar en huevos de pollo embrionados hasta títulos muy altos. Los huevos embrionados se utilizan para la producción de la mayoría de las vacunas contra el virus de la influenza utilizadas y, por lo tanto, la capacidad de producción de esta vacuna vectorizada contra el NDV ya existe en países de ingresos altos y LMIC32. Esto también permite que la vacuna se produzca a un costo muy bajo.

Hemos demostrado anteriormente que una versión inactivada, así como una versión viva de esta vacuna vectorizada con NDV, es segura, bien tolerada, altamente inmunogénica y protectora en modelos animales, incluso en un modelo porcino que usa diferentes vías de administración. Estos datos contribuyeron al diseño del protocolo de fase I informado aquí28,29,30,33,34,35. Las versiones inactivadas de la vacuna se encuentran actualmente en desarrollo clínico en Vietnam (NCT04830800), Brasil (NCT04993209) y Tailandia (NCT04764422). Los resultados provisionales de Tailandia muestran que la formulación inactivada, que se inyecta por vía intramuscular, es segura y altamente inmunogénica34. Aquí, probamos una versión viva de la vacuna, AVX/COVID-12-HEXAPRO (Patria, también conocida como NDV-HXP-S), en un ensayo de fase I abierto, no aleatorizado y no controlado con placebo en 91 voluntarios sanos. La vacuna se administró a través de un régimen de refuerzo intramuscular o, para una inducción óptima de la inmunidad de las mucosas, a través de un régimen de refuerzo intranasal. Además, también se probó la inmunización intranasal seguida de una administración intramuscular. A continuación, informamos los resultados provisionales de seguridad e inmunogenicidad de este ensayo en México (NCT04871737).

Del 24 de mayo de 2021 al 20 de agosto de 2021 se evaluaron 142 voluntarios. Tres sujetos se retiraron voluntariamente del estudio antes de la asignación del grupo, mientras que 48 fueron excluidos porque no cumplían con los criterios de elegibilidad (Tabla complementaria 3). Noventa voluntarios elegibles se inscribieron en nueve grupos diferentes y recibieron dos dosis IM (grupos IM-IM), dosis IN secuencial seguida de IM (grupos IN-IM), o recibieron dos vacunas IN (grupos IN-IN) en un período de 3 semanas. intervalo (Figs. 1 y 2, Tablas 1-3). Se evaluaron tres niveles de dosis diferentes, dosis baja (LD), dosis media (MD) y dosis alta (HD). La distribución de participantes por género entre los grupos de población de seguridad no mostró diferencias estadísticamente significativas según la dosis/vía de administración. Todos los participantes se identificaron como mestizos. En cuanto a la distribución de los pacientes según la edad, tampoco hubo diferencias significativas entre los grupos que recibieron dosis bajas, medias o altas por cualquiera de las vías de administración. Las edades promedio, el rango de edad de los participantes, la distribución por género, el peso, la altura y el índice de masa corporal en cada grupo de estudio se indican en la Fig. 1C. Hasta el día 45 después de la primera vacunación, ninguna de las personas inscritas fue excluida del estudio para la evaluación de seguridad, pero un sujeto tuvo que ser excluido de la evaluación de inmunogenicidad debido a un título inicial positivo y varios sujetos tuvieron que ser excluidos debido a Infecciones por SARS-CoV-2 (Tabla 4).

A Representación esquemática de la línea de tiempo del estudio, que indica las vías de administración, los puntos de tiempo de vacunación y la recolección de muestras para los análisis de inmunogenicidad. Los tres diferentes regimientos de vacunación probados; La administración intramuscular (IM) seguida de intramuscular (IM), intranasal (IN) seguida de intranasal (IN) e intranasal (IN) seguida de intramuscular (IM) se muestran a la izquierda. Los puntos de tiempo de recolección de muestras (0, 14, 21, 28, 42, 90, 180 y 365 días después de la administración de la primera dosis de vacuna) y los puntos de tiempo de administración de la vacuna (indicados por la jeringa roja) se muestran a la derecha. B Diagrama que representa los tipos de muestras recolectadas para evaluar la inmunogenicidad. C Características del subgrupo e información demográfica de los participantes del ensayo (n = 91).

Diagrama que representa el número de participantes evaluados inicialmente (n = 142), los criterios de inscripción fallidos (n = 48), los retiros tempranos (n = 3) y los participantes elegibles (n = 90) que se incluyeron en el ensayo y se asignaron a cualquiera de los tres esquemas de vacunación (n = 30, por grupo) y dosis (baja n = 10, media n = 10, alta n = 10). A la izquierda se indica un participante que inicialmente se consideró elegible y recibió un régimen IM-IM, pero posteriormente no cumplió con los criterios del estudio debido a la positividad del anticuerpo contra el SARS-CoV-2. Se puede encontrar una descripción detallada de las fallas de inscripción en la Tabla complementaria 3.

En general, todas las formulaciones fueron bien toleradas y se detectó poca reactogenicidad (Figs. 3 y 4, Fig. 1 complementaria). Hasta el día 45 después de la primera vacunación del último enrolamiento de un sujeto, se habían producido 625 eventos adversos (AA en total, de los cuales 319 ocurrieron dentro del período considerado para Eventos Adversos Solicitados (SoAE, dentro de los 7 días posteriores a cualquiera de los dos De estas 319 SoAE dentro del periodo solicitado, 66 fueron consideradas locales y 253 sistémicas.En general, la distribución de las SoAE entre los diferentes grupos no fue significativamente diferente en número de individuos o severidad excepto para las de la vía IN, que no presentaron las SoAE relacionadas con la inyección, y las que recibieron la vacuna IM que no presentaron las SoAE relacionadas con la nasal.Además, no se detectó una tendencia en cuanto al tipo de eventos sistémicos por vía o dosis, como se muestra en las Figs. 3 y 4, el dolor de cabeza, la fatiga y la mialgia fueron los EAOE leves más frecuentes, y el tipo de eventos sistémicos no cambió según la vía de administración y el nivel de dosis, aunque se observó un número ligeramente menor de EA y EAOE en la mayoría de los grupos después de la administración. segunda dosis (Fig. 1 complementaria). Ninguna de las vías de administración o dosis evaluadas se asoció con eventos adversos graves. Las anormalidades de laboratorio representaron aproximadamente el 1% de todos los eventos adversos registrados.

Frecuencia de eventos adversos locales solicitados (SoAE) después de la aplicación de la vacuna por vía (IN o IM) para todos los grupos de estudio, ya sea después de la primera (A–C) o la segunda (D–F) dosis. LD dosis baja, MD dosis media, HD dosis alta.

Frecuencia de eventos adversos sistémicos solicitados (SoAE) después de la aplicación de la vacuna por vía (IN o IM) para todos los grupos de estudio, ya sea después de la primera (A–C) o la segunda (D–F) dosis. LD dosis baja, MD dosis media, HD dosis alta.

De los 625 EA, 552 (88,3 %) fueron de intensidad leve, 68 (10,9 %) moderados y solo 5 (0,8 %) de intensidad grave (no se registraron EAo graves). Los eventos adversos graves que se muestran en la figura complementaria 1 ocurrieron en un solo individuo para la dosis alta IM/IM, dos individuos para la dosis alta IN/IN y un individuo para la dosis media IN/IM, todos ellos después de la primera dosis. Los eventos incluyeron dismenorrea, letargo, dolor abdominal, fatiga y somnolencia. Como se mencionó anteriormente, no se informaron muertes o eventos adversos significativos/graves, y no se informaron alteraciones de los signos vitales o eventos clínicamente significativos.

Para determinar la inmunogenicidad de la vacuna a diferentes niveles de dosis y a través de diferentes rutas de vacunación, primero realizamos ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas (ELISA) contra el dominio S1 de la proteína de pico (Fig. 5). Se eligió S1 como objetivo porque este subdominio del pico incluye el dominio N-terminal y el RBD, que alberga la mayoría de los epítopos neutralizantes. Además, se disponía localmente de un ELISA comercial fiable centrado en ese objetivo. Para el régimen de vacunación IM-IM, se observó poca inducción de anticuerpos anti-S1 después de la primera dosis. Sin embargo, la segunda dosis aumentó los títulos a una reactividad alta en el grupo HD y una reactividad algo más baja en los grupos MD y LD. Como era de esperar, la respuesta después de la vacunación IN fue más baja y solo se detectó una reactividad sustancial en el grupo HD después del refuerzo, con un 56 % de los individuos del grupo con títulos detectables. Finalmente, en el régimen IN-IM, la reactividad fue similar al régimen IM-IM, con una tasa de respuesta del 89% después del refuerzo. Los títulos de anticuerpos inducidos por el régimen HD IM-IM fueron, en general, comparables o superiores a los títulos de los individuos convalecientes.

Los anticuerpos contra la subunidad S1 de la proteína espiga (que contiene el dominio de unión al receptor (RBD)) se midieron en el suero de los vacunados mediante ELISA al inicio del estudio y 14, 21, 28 y 42 días después de la administración de la primera dosis de la vacuna. Individuos que reciben el régimen IM-IM (columna izquierda), régimen IN-IN (columna central) o IN-IM (columna derecha) con una dosis alta (fila superior), dosis media (fila central) o dosis baja (fila inferior) fila) de la vacuna se muestran. Se agregaron muestras de suero convaleciente humano (HCS) como controles adicionales. El límite de detección (LoD) se indica mediante la línea punteada horizontal. Las barras muestran la media geométrica y el error muestra los intervalos de confianza del 95%. Los valores negativos se indican como la mitad del LoD. La significación estadística se indica como sigue: *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001, ANOVA de Friedman seguido de la prueba de comparación múltiple de Dunn.

Si bien los anticuerpos de unión son indicadores importantes de la inmunogenicidad y se han correlacionado con la protección36,37, también queríamos determinar los títulos de anticuerpos funcionales. No se dispuso de un ensayo de neutralización para este análisis intermedio, pero realizamos un ensayo sustituto, que mide la inhibición de la interacción entre RBD y ACE238. Los títulos detectados en este ensayo reflejan los resultados del ensayo de unión (Fig. 6). Para el grupo HD IM-IM, la primera vacunación aumentó el título inhibitorio apenas ligeramente en dos sujetos. Sin embargo, se observó una fuerte actividad inhibidora en los puntos de tiempo posteriores al refuerzo. Esto también se observó en los grupos MD y LD, aunque allí se detectó más variabilidad. Para los grupos IN-IN, se detectó poca actividad inhibitoria, y solo en los sujetos del grupo HD. Los grupos IN-IM mostraron un fenotipo intermedio, y todos los individuos del grupo HD tenían anticuerpos inhibidores posteriores al refuerzo. La tasa de respuesta en el grupo MD fue más baja, y solo el 20 % de las personas en el grupo LD tuvo actividad por encima del límite de detección. La inhibición en el régimen HD IM-IM fue, en general, comparable a la inhibición de los individuos convalecientes. Sin embargo, este ensayo no nos permite determinar diferencias entre grupos con respuestas muy fuertes debido a su rango dinámico limitado. Por lo tanto, no es posible decir si hubo diferencias reales entre los grupos HD IM-IM y los convalecientes que tenían ambos títulos en el límite superior de cuantificación. En resumen, una alta frecuencia de sujetos respondió con anticuerpos de unión e inhibición en los regímenes IM-IM, mientras que se detectaron frecuencias moderadas a altas en el grupo HD IN-IM (Figura 2 complementaria). Como advertencia, el estudio no fue diseñado para encontrar diferencias entre los grupos, especialmente cuando las diferencias eran pequeñas.

Los anticuerpos que se unen al dominio de unión al receptor (RBD) que inhibieron su interacción con la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) se evaluaron en los sueros de los vacunados mediante un ensayo de inhibición de la interacción RBD-ACE2 al inicio y a los 14, 21, 28 y 42 días. después de la administración de la primera dosis de vacuna. Individuos que reciben el régimen IM-IM (columna izquierda), régimen IN-IN (columna central) o IN-IM (columna derecha) con una dosis alta (fila superior), dosis media (fila central) o dosis baja (fila inferior) fila) de la vacuna se muestran. Se agregaron muestras de suero convaleciente humano (HCS) como controles adicionales. El límite establecido para la positividad (30 %) en este ensayo se indica mediante la línea punteada horizontal. El punto de corte lo determinó el fabricante, y fue validado con control negativo y sueros convalecientes por el INER. Las barras muestran la media geométrica y el error muestra los intervalos de confianza del 95%. La significancia estadística se indica como sigue: *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001, ANOVA de Friedman seguido de la prueba de comparación múltiple de Dunn.

Se ha demostrado que las respuestas inmunes celulares son importantes para la protección contra el SARS-CoV-2, especialmente cuando los títulos de anticuerpos neutralizantes son bajos39. Aquí evaluamos las respuestas inmunitarias celulares específicas determinando el porcentaje de células CD3+, CD4+ y CD8+ que produjeron interferón-γ (IFN-γ) tras la estimulación con la proteína de punta. Se detectó una inducción significativa de células CD3+ productoras de IFN-γ en los tres regímenes de vacunación HD pero no en los grupos MD y LD al comparar el día 42 con el día 0 (Fig. 7). Si bien se observó una tendencia para las células CD4+ productoras de IFN-γ en los grupos HD IM-IM e IN-IN, el aumento solo fue estadísticamente significativo para el grupo IN-IM HD. No se encontraron aumentos significativos de CD4+ en los grupos MD y LD. Para las células productoras de IFN-γ CD8+, también se observó una tendencia para el grupo IM-IM HD, y la inducción fue significativa para los grupos HD IN-IN e IN-IM, pero no para ninguno de los grupos MD y LD. Como control de la especificidad del ensayo, se realizó una comparación de células estimuladas con medio y con pico (Figuras complementarias 3, 4 y 5). La mayoría de los participantes tenían niveles indetectables de células T CD3+, CD3+CD4+ y CD3+CD8+ activadas tras la estimulación con el medio.

Se recogieron PBMC de los vacunados al inicio del estudio y 42 días después de la administración de la primera dosis de la vacuna. Se muestran las personas que reciben el régimen IM-IM (columna izquierda), el régimen IN-IN (columna central) o IN-IM (columna derecha) estratificados por dosis de vacuna recibida (baja, media o alta). Las células T CD3+ (fila superior), CD4+ (fila central) y CD8+ (fila inferior) activadas se determinaron mediante citometría de flujo después de 18 h de incubación con proteína de punta recombinante. Se presentan las frecuencias de las células T que producen interferón-γ (IFN-γ). La significación estadística se indica como sigue: *P < 0,05, **P < 0,01, prueba de rango con signo de Wilcoxon.

Como se describió anteriormente, las infecciones intercurrentes ocurrieron durante los primeros 42 días después de la vacunación. En el día 42, se detectaron 10 casos entre los grupos, sin una tendencia aparente dependiente de la dosis o la vía de administración (Tabla 4). Los 10 casos fueron sintomáticos, los síntomas fueron leves y ninguno requirió hospitalización; El 50% de los casos ocurrieron antes de la segunda dosis, y el otro 50% de los casos ocurrieron después de la segunda dosis.

La evaluación de la seguridad y la inmunogenicidad continuará durante 12 meses, con el muestreo de inmunogenicidad planificado en los puntos de tiempo de 90, 180 y 365 días.

El NDV-HXP-S se puede producir a bajo costo y a gran escala utilizando procesos tradicionales de producción de virus de la influenza basados ​​en huevos. La capacidad de producción del virus de la influenza está disponible a nivel mundial en los países de ingresos altos, pero también en los LMIC32. Además, los productores de vacunas veterinarias a menudo también tienen capacidad de producción a base de huevos, que se puede adaptar para la producción de vacunas humanas con buenas prácticas de fabricación (GMP). Por lo tanto, el desarrollo de AVX/COVID-12-HEXAPRO podría aliviar la necesidad global insatisfecha de dosis adicionales de vacunas contra el COVID-19. Es importante destacar que el diseño superior del antígeno de pico de la vacuna contra el SARS-CoV-2 con vector de NDV31 es una ventaja adicional. Además, como se demuestra aquí, la vacuna viva contra el SARS-CoV-2 con vector de NDV se puede administrar a través de la ruta IN. Si bien la evaluación de la inmunidad de las mucosas no forma parte de este informe provisional debido a la falta de muestras de referencia y a la falta de un ensayo debidamente calificado, se sabe que la vacunación intranasal induce inmunidad de las mucosas que potencialmente puede conducir a una inmunidad esterilizante y un bloqueo completo de la transmisión. Además, el perfil de reactogenicidad favorable (como se describe aquí y en la ref. 34), que es similar al de las vacunas contra el virus de la influenza, hace que la vacuna basada en el NDV sea probablemente más tolerable que las vacunas vectorizadas con ARNm o adenovirus40,41,42,43. A modo de ejemplo, para la vacuna mRNA-127340, se informó fiebre de hasta 39,6 °C después de la segunda dosis, mientras que no se informaron casos para AVX/COVID-12-HEXAPRO. Para mRNA-1273, los eventos sistémicos moderados y severos alcanzaron el 90 %, al menos para las dosis medias y altas después de la segunda vacunación40 en comparación con AVX/COVID-12-HEXAPRO, donde los SoAE sistémicos comparables fueron solo moderados y se observaron en un máximo de 20 % Asimismo, la reactividad de AVX/COVID-12-HEXAPRO es favorable en comparación con ChAdOx1 nCoV-1943, donde al menos el 50% de los eventos sistémicos fueron moderados o severos y se observó fiebre de 38-39 °C, incluso en individuos con tratamiento con paracetamol.

Aquí demostramos que la administración de AVX/COVID-12-HEXAPRO vivo es segura y bien tolerada en todos los niveles de dosis. Sin embargo, solo el régimen de la vacuna HD indujo respuestas inmunitarias celulares y de anticuerpos notables cuando se administró a través de las rutas IM-IM o IN-IM, comparables a las de los individuos convalecientes. Las respuestas inmunes celulares fueron inducidas por la ruta IN-IN, pero las respuestas sistémicas de anticuerpos no fueron tan sólidas. Se esperaba la baja respuesta sistémica en individuos sin tratamiento previo después de la administración IN-IN, y estos resultados reflejan hasta cierto punto los obtenidos con AVX/COVID-12-HEXAPRO vivo en los modelos de cerdo y rata33,35. Sin embargo, esperaríamos que la administración IN como dosis de refuerzo en individuos que recibieron regímenes regulares de vacunación en el pasado fuera más eficaz, y también esperaríamos que las fuertes respuestas inmunitarias de las mucosas puedan, de hecho, ser altamente eficaces en la protección contra infecciones y transmisión. Desafortunadamente, en este informe provisional, debido a la falta de muestras de referencia y la falta de un ensayo debidamente calificado para la IgA secretora en el sitio, estos títulos de IgA de la mucosa no pudieron evaluarse. Dada la robusta inmunogenicidad y la alta tolerabilidad de los regímenes de vacunación HD IM-IM e IN-IM, se justifica seguir desarrollando estas dos modalidades en ensayos de Fase II. El régimen IN-IM es especialmente atractivo ya que probablemente induce inmunidad tanto sistémica como mucosa. Sin embargo, su implementación puede ser más compleja ya que deben usarse dos formulaciones y administrarse por dos vías diferentes. Sin embargo, puede valer la pena implementar esta estrategia en poblaciones que aún son ingenuas, por ejemplo, en niños. Es importante destacar que, dada la alta seroprevalencia de SARS-CoV-2 en muchas regiones del mundo y dada la necesidad de dosis de refuerzo en una parte de la población (ancianos, inmunodeprimidos, trabajadores de la salud, etc.), los regímenes de vacunación contra la EH sin duda también deberían ser evaluado en individuos con inmunidad preexistente, probablemente como administraciones IM o IN únicas. Actualmente, se encuentra en curso un ensayo de refuerzo de dosis única en la Ciudad de México basado en los datos aquí reportados con una vacunación IM o IN HD, y también se ha iniciado en México un estudio de fase II/III basado en el esquema HD IM con la fase III parte ahora está completamente inscrito.

Nuestro estudio tiene varias limitaciones. No se pudieron realizar ensayos de neutralización cuantitativa con SARS-CoV-2 auténtico en el sitio de estudio en el momento del análisis debido a restricciones de bioseguridad. Además, en este análisis intermedio, no se pudo evaluar la actividad neutralizadora frente a variantes de interés. Otro aspecto que no se evaluó es la excreción viral y la estabilidad del gen S in vivo, así como la inmunidad antivector inducida. Estos aspectos se explorarán en un estudio paralelo en curso en los EE. UU. (NCT05181709). Sin embargo, según los datos de nuestros experimentos en cerdos y los datos de primates no humanos en la literatura, esperamos una diseminación mínima y ninguna transmisión del virus de la vacuna a otros33,44. Además, no pudimos comparar directamente las respuestas inmunitarias inducidas por el NDV-HXP-S vivo con las inducidas por las vacunas contra el SARS-CoV-2 con vector de NDV inactivado34 o las observadas después de la administración de otras vacunas contra el COVID-19 autorizadas o autorizadas. Esperamos realizar estos ensayos adicionales y comparaciones directas en puntos de tiempo posteriores tan pronto como los reactivos y los materiales estén disponibles. Hasta el momento, tampoco ha sido posible la evaluación de anticuerpos mucosos. Finalmente, este fue un estudio abierto no aleatorizado sin un grupo de control con placebo, que es más propenso a sesgos en comparación con los diseños de estudio aleatorizados y doble ciego.

En conclusión, mostramos que la vacuna viva AVX/COVID-12-HEXAPRO tiene un perfil de seguridad notablemente independiente de la dosis y vía de administración con baja frecuencia e intensidad. Además, los regímenes de vacunación HD IM-IM e IN-IM mostraron una fuerte evidencia de inmunogenicidad, lo que justifica un mayor desarrollo de esta vacuna candidata. Finalmente, es importante tener en cuenta que la tecnología del vector NDV es susceptible de cambios rápidos en los antígenos expresados, lo que permite que los cambios de cepa coincidan con las variantes virales emergentes. Las versiones específicas de Beta, Delta y Gamma de NDV-HXP-S ya se han probado preclínicamente45, y también se han desarrollado versiones BA.1, BA.2, BA.5, BQ.1.1 y XBB.1.5.

El estudio de fase I (clinicaltrials.gov #NCT04871737) se diseñó para evaluar la seguridad y la inmunogenicidad de NDV-HXP-S administrado a través de tres estrategias de vacunación diferentes: vacunación intramuscular el día 0 y el día 21, vacunación intranasal el día 0 seguida de vacunación intramuscular el día 21 y vacunación intranasal el día 0 y el día 21. Además, se probaron tres niveles de dosis diferentes, 107,0–107,49 dosis infecciosas de huevo al 50 % (EID50, dosis baja (LD)), 107,5–107,99 EID50 (dosis media, MD) y 108.0–108.49 EID50 (dosis alta, HD), resultando en nueve grupos con 10 participantes cada uno (Tabla 1). Se inscribieron participantes femeninos y masculinos entre 18 y 55 años de edad sin inmunidad previa al SARS-CoV-2. El protocolo fue diseñado por ProcliniQ Investigación Clínica, SA de CV con aportes del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS) y Laboratorio Avi-Mex, SA de CV (Avimex®), este último como patrocinador con la ayuda estadística de iLS Clinical Research, SC El estudio fue aprobado por la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (COFEPRIS) en México bajo el número 213300410A0063/2021, previa aprobación de los Comités de Ética, Bioseguridad e Investigación del sitio de investigación clínica Hospital Médica Sur (03-2021 -CI/CEI/CB-156) en pleno cumplimiento de la normatividad mexicana y bajo los principios de la Declaración de Helsinki y Buenas Prácticas Clínicas. Las muestras para los ensayos inmunológicos fueron procesadas en el Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias (INER) en la Ciudad de México.

Los resultados primarios fueron evaluar la seguridad de las tres concentraciones (títulos virales) y las tres vías de administración en nueve grupos. Las mediciones de inmunogenicidad, incluida la inducción de IgM e IgG, anticuerpos neutralizantes, respuestas celulares e inducción de inmunidad de la mucosa (IgA de la mucosa, IgA neutralizante), fueron resultados secundarios.

Los criterios de inclusión del estudio fueron: adultos de 18 a 55 años; ninguna enfermedad respiratoria en los últimos 21 días antes de la administración de la primera dosis; un índice de masa corporal entre 18,0 y 29,0 kg/m2 (inclusive); RT-PCR negativo para infección por SARS-CoV-2; prueba negativa para anticuerpos anti-SARS-CoV-2; Saturación de O2 ≥92% por oximetría de pulso; Tomografía computarizada de tórax normal; sin síntomas de la historia clínica y examen físico normal en la visita de selección; valores de pruebas de laboratorio dentro de los rangos normales para análisis de orina, enzimas hepáticas, pruebas de función renal, colesterol y triglicéridos, glucosa en ayunas y hematología; prueba negativa para anticuerpos HBsAg, anti-HCV y anti-HIV-1; prueba VDRL negativa; electrocardiograma normal; prueba de embarazo negativa para mujeres en edad fértil; acuerdo de todos los voluntarios sexualmente activos para usar anticonceptivos altamente efectivos durante el período de estudio y hasta 30 días después de la última administración de la vacuna experimental; y compromiso de todos los participantes de mantener el distanciamiento social, uso de mascarilla y lavado frecuente de manos con jabón o gel antibacterial durante el período de estudio. Se autorizaron excepciones a los límites en las determinaciones de laboratorio a juicio del investigador.

Los criterios de exclusión incluyeron antecedentes de hipersensibilidad o alergia a cualquier ingrediente de la vacuna; antecedentes de reacción anafiláctica grave; un historial de convulsiones; antecedentes de enfermedades crónicas o cáncer; vacunación contra el SARS-CoV-2 con vacunas aprobadas o experimentales; participación en cualquier otro estudio con una intervención experimental en los últimos 3 meses; administración de cualquier otra droga o preparación a base de hierbas en los últimos 30 días; cualquier vacuna administrada en los últimos 30 días, incluida la vacuna contra la influenza; fiebre en la selección; transfusión de sangre o transfusión de componentes sanguíneos en los últimos 4 meses; actividad habitual relacionada con el trabajo, la interacción social o el entretenimiento que represente un riesgo de exposición al SARS-CoV-2 superior al de la población general, según el criterio del investigador; abuso de drogas y alcohol; cualquier condición médica o no médica que pueda interferir con la seguridad del paciente y el cumplimiento del estudio o la interpretación de los datos, según el criterio del investigador.

Este estudio de fase I se diseñó como un estudio abierto no aleatorizado sin un grupo de control con placebo. Noventa voluntarios fueron asignados a uno de los nueve grupos de tratamiento en el orden de inscripción según la Tabla 1. La primera intervención de cada grupo de tratamiento se realizó secuencialmente a 18 sujetos centinela, según la Tabla 2. Los primeros 18 sujetos (S1–S18) recibieron una dosis incrementalmente desde el título viral más bajo hasta el más alto con no más de un sujeto por día, por dosis y vía de administración. Los datos de seguridad de los sujetos centinela fueron luego evaluados por un Comité de Monitoreo de Datos de Seguridad (SDMC) independiente antes de autorizar la administración de la primera dosis de la vacuna al resto de los sujetos, que luego se inscribieron secuencialmente, de acuerdo con la Tabla 3. El SDMC también evaluó los datos de seguridad de la cohorte completa después de la primera dosis antes de la administración de la segunda dosis al sujeto número 19 inscrito (primero fuera del grupo centinela) el día 21 después de la primera dosis.

Hubo una desviación con uno de los sujetos que reportó resultados negativos en las pruebas de PCR e IgG/IgM para SARS-CoV-2 en la selección y que, por lo tanto, se inscribió en el ensayo clínico y recibió la primera dosis de vacuna intramuscular (Día 0) en el grupo de dosis baja (LD). Sin embargo, una prueba posterior de anticuerpos contra picos, posterior a la administración de la vacuna, mostró un nivel de anticuerpos bajo pero positivo (148,8 AU/mL, Elecsys® Anti-SARS-CoV-2 S, Roche Diagnostics). Los investigadores revisaron el caso y consideraron que lo mejor para el sujeto era permanecer en el estudio ya que la seguridad del sujeto no estaba en riesgo y la vacunación para el grupo de edad al que pertenece el sujeto estaba en el momento del estudio. no disponible bajo el programa nacional de vacunación de México. Esta decisión también sería consistente con una obligación ética de monitorear adecuadamente la seguridad del voluntario. El sujeto consintió en continuar participando en el estudio con la autorización del patrocinador. Los datos de seguridad se incluyeron en el análisis de seguridad, pero los datos de inmunogenicidad de este sujeto no se consideraron para la evaluación de la inmunogenicidad.

Para aquellos sujetos que recibieron la primera dosis por vía intranasal (IN), la segunda dosis se administró alternando la vía de administración. Al primer sujeto se le administró la segunda dosis por vía IN, seguido por el segundo sujeto, que recibió la dosis por vía IM. Esta alternancia continuó hasta que los grupos IN/IN e IN/IM fueron dosificados en cada nivel de dosis, de acuerdo con la Tabla 1. Todos los sujetos que recibieron la primera dosis por vía IM también recibieron la segunda dosis por vía IM para completar el correspondiente IM/IM grupos

Como circunstancia adicional en torno al protocolo, es importante destacar que el estudio se realizó casi simultáneamente con una ola de COVID-19 en México impulsada por la aparición de la variante B.1.617.2 (Delta) en la Ciudad de México46. Esta circunstancia afectó al ensayo clínico ya que algunos de los participantes se infectaron entre la primera y la segunda dosis o después de la administración de la segunda dosis, como se informa en la Tabla 4.

De acuerdo con lo anterior, el N total para la evaluación de seguridad fue de 91 participantes, y para las evaluaciones de inmunogenicidad, el N fue variable por grupo ya que los sujetos que adquirieron una infección (ver Tabla 4) fueron excluidos de los análisis y sus datos no se incluyen en el cifras del análisis inmunológico.

Como se mencionó anteriormente, AVX/COVID-12-HEXAPRO (Patria) es una vacuna contra el SARS-CoV-2 basada en el virus de la enfermedad de Newcastle (NDV) basada en la cepa vacunal LaSota de NDV28,29,30. Fue diseñado para expresar una versión de la proteína espiga del SARS-CoV-2, que incluye seis mutaciones de prolina y una eliminación del sitio de escisión polibásica, manteniendo la espiga en una conformación estable previa a la fusión31. Además, el ectodominio de la espiga del SARS-CoV-2 se injertó en los dominios transmembrana y citoplasmático de la proteína de fusión del NDV para garantizar una incorporación óptima en el virión de la enfermedad de Newcastle. La vacuna se obtuvo según lo informado28,29,30,33 y se fabricó bajo Buenas Prácticas de Manufactura en las instalaciones aprobadas por COFEPRIS de Laboratorio Avi-Mex, SA de CV en la Ciudad de México. La vacuna se formuló sin adyuvantes en tres títulos virales diferentes por dosis (LD, MD, HD), como se describió anteriormente. Para la administración intramuscular (IM), se formuló en viales monodosis con el correspondiente título viral contenido en 0,5 mL para administración en inyección única en el músculo deltoides. En el caso de la administración intranasal (IN), se formuló en viales monodosis como solución de 0,2 mL conteniendo el título viral correspondiente para la administración de 0,1 mL en cada fosa nasal. Las vacunas formuladas como se describe se almacenaron en refrigeración (4 °C).

La dosis intramuscular de 0,5 mL se administró a través de una jeringa y aguja regulares, y para la vía intranasal de 0,2 mL, se utilizó un dispositivo de pulverización nasal acoplado a la jeringa (Dispositivo de atomización de la mucosa intranasal MAD Nasal™).

El estudio se realizó en el Hospital Médica Sur de la Ciudad de México. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de cada participante, aprobado por COFEPRIS, para participar voluntariamente en el estudio durante 12 meses, incluidas 11 visitas al sitio más al menos seis llamadas telefónicas de seguimiento programadas según la fecha de la primera visita.

Se realizó una visita de selección 3 días antes de la vacunación, en la que a cada participante se le realizó un historial médico completo y un examen. Se obtuvo un historial médico, incluyendo un registro de todas las vacunas y medicamentos recibidos en los últimos 30 días y las actividades diarias que supusieron un alto riesgo de infectarse con el SARS-CoV-2. El examen físico incluyó la medición de signos vitales (presión arterial, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria y temperatura), saturación de oxígeno, peso y talla. En la visita de selección, los participantes también se sometieron a análisis de orina y sangre, hematología, hemograma, prueba de función renal y hepática, lípidos en sangre y pruebas para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis B y C y sífilis, pruebas de embarazo para mujeres en edad fértil, electrocardiograma y tomografía computarizada de tórax. Además, los participantes se sometieron a pruebas de COVID-19 (ácido nucleico-GeneFinderTM COVID-19 Plus RealAmpKit y anticuerpos, como se indicó anteriormente) para excluir una infección previa o activa, ya que dicha infección formaba parte de los criterios de exclusión. Se proporcionan más detalles sobre la elegibilidad en el protocolo del ensayo (Apéndice 1 complementario).

Los sujetos elegibles se inscribieron y se les administró la primera dosis de vacuna correspondiente a su grupo y se les entregó un diario del paciente en la visita basal (D0). Los signos vitales se midieron antes de la administración de cada dosis y 90 minutos después. Los sujetos fueron observados en el sitio durante ese período. Se realizaron más entrevistas telefónicas diarias desde los días 1 a 6 para recopilar datos de seguridad, y los participantes regresaron al sitio el día 7 (D7) después de la administración de la primera dosis (D0), seguido de visitas programadas los días 14, 21, 28, 42, 90, 180 y 365. Todas las visitas in situ incluyeron la medición de los signos vitales, el peso y la determinación del índice de masa corporal (IMC). Las visitas del día 7 al 90 incluyeron laboratorios de seguridad y las anomalías se informaron como eventos adversos según su naturaleza. Los datos de las visitas en los días 90, 180 y 365 aún no están disponibles porque el ensayo aún está en curso.

Las visitas de los días 14, 21, 28, 42, 90, 180 y 365 incluyen muestras de sangre para anticuerpos IgM-IgG-IgA, anticuerpos neutralizantes y respuestas de células T. Además, aquellos sujetos que recibieron al menos una dosis IN también proporcionaron muestras de saliva e hisopado nasal en estas mismas fechas. De acuerdo con el protocolo del estudio, no se recolectaron muestras basales de saliva y fluidos nasales ya que no había infección previa y los anticuerpos específicos probablemente fueron negativos.

También se realizó una prueba PCR previa a la aplicación de la segunda dosis de AVX/COVID-12-HEXAPRO. Como se describió anteriormente, los participantes positivos para la infección por SARS-CoV-2 se consideraron para la evaluación de seguridad, pero se excluyeron del análisis de inmunogenicidad.

Los eventos adversos se documentaron en base a términos estandarizados (MedDRA) y se clasificaron como Eventos Adversos (EA) y Eventos Adversos Graves (SAE), ambos definidos por las definiciones de Buenas Prácticas Clínicas de ICH/E6R2. Los Eventos Adversos Solicitados (SoAE) se definieron en el protocolo como aquellos que aparecieron dentro de los 7 días posteriores a la vacunación y se clasificaron como "locales" cuando se relacionaron con la inyección o la administración intranasal (inflamación, enrojecimiento, aumento de temperatura local, picazón, febrícula). ) o "sistémicos" o relacionados con la enfermedad COVID-19 (fiebre, escalofríos, tos, dificultad para respirar, dolor muscular o articular, dolor de cabeza, anosmia, ageusia, odinofagia, congestión o secreción nasal, náuseas o vómitos, diarrea o fatiga).

El número y porcentaje de EA, SAE y SoAE se registraron después de cada administración de vacunas. Los SoAE se consideraron asociados con la vacunación y se evaluaron 7 días después de cada vacunación, mientras que los EA se evaluaron después de 21 días de vacunación. La intensidad de los EA se registró generalmente como baja, leve o grave según el protocolo. Las anomalías clínicamente relevantes en las pruebas de laboratorio o en el examen físico se registraron por grupos y luego se correlacionaron con la dosis de vacuna y la vía de administración.

Las muestras de sangre, exudados nasales y muestras de saliva se obtuvieron como se describió anteriormente, según el grupo, en el sitio de investigación clínica y se transportaron al INER a temperatura ambiente. Las muestras de sangre se procesaron dentro de las dos horas y media de la punción de la vena. Las muestras biológicas se obtuvieron antes y 14, 21, 28 y 42 días después de la primera vacunación.

La sangre venosa se obtuvo utilizando procedimientos estándar y se recogió en tubos separadores (tubos vacutainer SST BD, Franklin Lakes, NJ, EE. UU.). Los tubos Vacutainer se centrifugaron a 620 xg (centrífuga: Rotanta 460R; Rotor: 5624, Hettich, Tuttlingen DE) durante 10 min para separar el suero. A continuación, se extrajo el suero de la parte superior del tubo, se dividió en alícuotas y se almacenó a -20 °C hasta su uso.

Muestras de suero de individuos convalecientes (N = 51, recolectadas en una mediana de 41 días posteriores al inicio (desviación estándar 12 días, rango 21–65 días)) con infección por SARS-CoV-2 confirmada por PCR de transcripción inversa en tiempo real (RT- PCR) se recolectaron después de la recuperación el día en que reanudaron sus actividades regulares para usarse como controles positivos para la validación de las técnicas y las muestras de suero de individuos sanos obtenidas entre 2014 y 2018 (prepandemia) se usaron como controles negativos para la validación de las técnicas únicamente ( Número de protocolo aprobado por el INER B20-21 y B22-12). Se recolectaron muestras de suero convaleciente de personas con enfermedad leve a moderada que tenían cualquiera de los diversos signos y síntomas de COVID-19 (fiebre, tos, dolor de garganta, dolor de cabeza, dolor muscular, pérdida del gusto y el olfato, disnea o imágenes torácicas anormales) y evidencia de enfermedad de las vías respiratorias inferiores durante la evaluación clínica. Quince de las 51 muestras de las que se disponía de suficiente volumen se utilizaron para la comparación de títulos.

Todas las muestras de sangre y hemoderivados, exudados nasales y saliva fueron manipulados en un laboratorio BSL-2 con el uso de equipo de protección personal adecuado y precauciones de seguridad utilizando protocolos de procesamiento aprobados por el Comité Institucional de Bioseguridad del INER.

La sangre venosa se recogió en tubos de heparina sódica (tubos vacutainer BD, Franklin Lakes, NJ, EE. UU.) y se diluyó 1:1 en dos horas y media para estimular la sangre total con 0,99 μg/mL de la subunidad S1 de la proteína espiga (RayBiotech, Peachtree Corners, GA) en presencia de anti-CD28/CD49d (BD, San Jose CA) durante 18 h 20 min a 37 °C en 5 % de CO2.

La IgG específica de S1 en muestras de suero se midió utilizando dos kits comerciales de EuroImmun, siguiendo las instrucciones del fabricante y utilizando un analizador (Euroimmun AG, Lübeck, Alemania). Las muestras de suero se diluyeron 1:100 y se agregaron 100 μL de muestras, calibrador, control negativo y positivo a cada pocillo y se incubaron a 37 °C durante 60 min. A este paso le siguieron tres lavados con 300 μL de tampón de lavado por pocillo. Luego, se agregaron 100 μL de IgG antihumana, marcada con peroxidasa, y se incubó a 37 °C durante 30 min para la detección de IgG. Las placas se lavaron posteriormente antes de la adición de 100 μL de solución de sustrato. Después de la incubación durante 30 min a temperatura ambiente, se agregaron 100 μL de solución de parada y se leyó la densidad óptica (OD) a 450 nm en el analizador (EuroImmun) dentro de los 30 min posteriores a la adición de la solución de parada. Los resultados se informaron como la relación entre la extinción de la muestra y la extinción del calibrador, y una relación > 1,1 se consideró positiva47. Para el análisis de suero, se procesaron diluciones en serie dobles como se describe anteriormente, y el título de punto final se calculó como la concentración de suero más diluida que dio una proporción > 1,1. El límite de detección fue 1:100; a las muestras con actividad por debajo del límite de detección se les asignó un título de 1:50 con fines gráficos. Las muestras analizadas en varias placas se calibraron con una solución de calibrador proporcionada por el fabricante.

Para determinar la presencia de anticuerpos que bloquean la interacción entre el dominio de unión del receptor de punta (RBD) y el receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), utilizamos una interacción entre el dominio de unión del receptor (RBD) y la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2). ensayo de inhibición (RAIIA). La configuración utilizada fue un ensayo comercial de GenScript, que es un ensayo de neutralización sustituto basado en proteínas38. Las muestras se analizaron siguiendo las instrucciones del fabricante (GenScript versión RUO 3.0 actualización 02/01/2021). Brevemente, las muestras y los controles se diluyeron 1:10 en el tampón de muestra del kit y se mezclaron 1:1 con el fragmento RBD del SARS-CoV-2 recombinante conjugado con peroxidasa de rábano picante (HRP) (HRP-RBD) y se incubaron a 37 °C durante 30 min para permitir la unión de anticuerpos circulantes a HRP-RBD. A continuación, la mezcla se añadió a la placa de captura, que se recubrió previamente con la proteína ACE2 humana. La HRP-RBD no unida, así como cualquier HRP-RBD unida a un anticuerpo no neutralizante, se capturó en la placa mientras que los complejos circulantes de anticuerpo de neutralización-HRP-RBD permanecieron en el sobrenadante y se eliminaron durante el lavado. Luego se añadió solución de 3,3',5,5'-tetrametilbencidina (TMB). Al agregar la solución de parada, la reacción se inactivó y las placas se leyeron a 450 nm utilizando el Analizador 1 (EuroImmun). La absorbancia de una muestra está inversamente correlacionada con el bloqueo de las interacciones RBD-ACE2. Los resultados se expresan como porcentaje (%) de inhibición, y se utilizó como punto de corte 30% de inhibición38.

Se estimuló sangre total diluida 1:1 con medio Roswell Park Memorial Institute (RPMI) 1640 (Lonza, Walkersville, MD) con 0,99 μg/mL de la subunidad S1 de la proteína espiga (RayBiotech, Peachtree Corners, GA) en presencia de anti- CD28/CD49d (BD, San Jose CA) durante 18 h 20 min a 37 °C en CO2 al 5 %. Se añadió GolgiStop (BD, San José, CA) y las muestras se cultivaron adicionalmente durante 4 h. Esta proteína S1 recombinante se seleccionó de tres proteínas de pico diferentes probadas en experimentos preliminares; los péptidos superpuestos no estaban disponibles en el sitio local. El medio se utilizó como control negativo y 10 μg/mL de fitohemaglutinina (PHA, Sigma-Aldrich) como control positivo. Las muestras se lavaron con solución salina tamponada con fosfato (PBS) sin Ca2+ ni Mg2+ (Lonza) y se tiñeron con Live/Dead near-IR Dead Cell Stain Kit para excitación de 633 o 635 nm (Invitrogen, Eugene, OR) durante 15 min a temperatura ambiente. en la oscuridad. Luego, los glóbulos rojos (RBC) se lisaron con tampón de lisis de RBC (BD) durante 10 min, seguido de un paso de lavado con tampón de tinción PBS sin Ca2+ y Mg2+ suplementado con suero fetal bovino (FBS) al 1 % y NaN3 al 0,1 %. La tinción de la superficie celular se realizó utilizando un cóctel de anticuerpos anti-CD3, CD4 y CD8 humanos en tampón de tinción durante 15 min a temperatura ambiente en la oscuridad. Después de un paso de lavado adicional con tampón de tinción, las células se fijaron y se permeabilizaron más usando BD Cytofix/Cytoperm siguiendo las instrucciones del fabricante. La tinción intracelular se realizó en Cytoperm utilizando anticuerpos anti-IFN-γ humanos durante 30 min a temperatura ambiente en la oscuridad. Las células se lavaron con tampón BD Perm/Wash y luego se resuspendieron en PBS. Las células se mantuvieron a 4 °C en la oscuridad hasta su adquisición y análisis. Se incluyeron controles sin teñir y de fluorescencia menos uno (FMO). Los detalles de los anticuerpos utilizados en el ensayo de citometría de flujo se enumeran en la Tabla complementaria 1, y el resto de los reactivos se enumeran en la Tabla complementaria 2. Al menos 200 000 eventos de la región de linfocitos en una dispersión frontal (FSC) frente a una dispersión lateral (SSC ) se adquirieron gráficos de dispersión en un clasificador de células activadas por fluorescencia (FACS) Aria II (BD). El análisis se realizó usando FACS Diva 8.0. Las puertas aplicadas para la identificación de células CD3+, CD4+ o CD8+ productoras de citoquinas específicas del antígeno SARS-CoV-2 se definieron utilizando los controles FMO y se usaron para el límite de detección (LOD)48. Una respuesta positiva en este ensayo se define como una diferencia estadísticamente significativa entre puntos de tiempo.

Los resultados primarios del estudio se establecieron de la siguiente manera:

Evaluar la seguridad de tres concentraciones (107,0–7,49, 107,5–7,99, 108,0–8,49 EID50%/dosis) de la vacuna recombinante contra el SARS-CoV-2 basada en el virus de la enfermedad de Newcastle (rNDV) administrada dos veces por vía intramuscular, dos veces por vía intranasal, o intranasal seguido de intramuscular en voluntarios sanos

Para evaluar la inmunogenicidad de tres concentraciones (107.0–7.49, 107.5–7.99, 108.0–8.49 EID50%/dosis) de la vacuna recombinante contra el SARS-CoV-2 basada en un virus de la enfermedad de Newcastle (rNDV) administrada dos veces por vía intramuscular, dos veces por vía intranasal, o intranasal seguido de intramuscular en voluntarios sanos

Evaluar la inmunidad humoral de la mucosa nasal de tres concentraciones (107,0–7,49, 107,5–7,99, 108,0–8,49 EID50%/dosis) de la vacuna recombinante frente al SARS-CoV-2 basada en el virus de la enfermedad de Newcastle (rNDV)

Este manuscrito describe un análisis intermedio que se centra en los datos de seguridad iniciales y la unión y los anticuerpos inhibidores de la interacción ACE2/RBD y la inmunidad basada en células T. Otras lecturas se describirán en futuras publicaciones.

Los análisis intermedios se programaron para los días 21, 28, 42 y después de 6 y 12 meses (final del estudio). Este informe incluye datos obtenidos hasta el día 42. Para las variables continuas, se utilizaron ANOVA de una vía y la prueba t de Student, y pruebas no paramétricas para variables discretas (recuento). Los criterios de valoración de seguridad se expresaron como frecuencias (%). En este informe, todos los análisis son solo descriptivos, ya que las muestras aún están pendientes de análisis adicionales, y los resultados informados aquí son de naturaleza preliminar. Los títulos de IgG se informan por grupo como títulos de media geométrica (GMT) con un IC del 95 % en los días 0 (basal), 14, 21, 28 y 42. Para los títulos de anticuerpos transformados logarítmicamente, se utilizó la prueba de Friedman o la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para los datos que no se distribuyeron normalmente, y las significaciones entre los grupos se emparejaron y las diferencias se evaluaron con un IC del 95 %. La proporción de sujetos con un título por encima de un parámetro predeterminado para IgG, IgM e IgA con IC del 95 % en los días 14, 21, 28, 42, 90 y 180, así como a los 12 meses, también se analizará después de completar el el estudio. También se determinó la tasa de seroconversión con respecto al título basal como la proporción de sujetos con títulos detectados de anticuerpos específicos para la proteína espiga del SARS-CoV-2 determinados por ELISA y para evaluar la capacidad de los anticuerpos circulantes para inhibir la interacción entre RBD y ACE2. Las respuestas mediadas por células T se evaluaron como una proporción de respondedores positivos. Los detalles completos del análisis estadístico se proporcionan en el protocolo del ensayo (Apéndice 1 complementario) y se realizarán en su totalidad al finalizar todos los procedimientos.

El financiamiento del estudio clínico fue proporcionado por el Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT, México), excepto toda la producción y suministro de productos vacunales, que fue financiado únicamente por Avimex. CONACYT no participó en el diseño del ensayo pero sí lo evaluó y aprobó el proyecto a través de su Comité Nacional de Investigación, Desarrollo e Innovación en Salud Pública. Los fondos fueron administrados por Avimex y se utilizaron para pagar todas las pruebas de laboratorio, sitios clínicos y profesionales clínicos. CONACYT también facilitó la identificación, compra e importación de ciertos insumos y la comunicación con otras entidades del Gobierno Federal Mexicano para facilitar el estudio.

Las muestras analizadas en este estudio son muestras únicas de ensayos clínicos de volumen limitado y no se pueden compartir.

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el Resumen de informes de investigación de Nature vinculado a este artículo.

Los datos que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles del autor correspondiente a pedido razonable.

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El Gobierno de México apoya a Patria a través de CONACYT. Su Director General y su Director General Adjunto de Desarrollo Tecnológico, Cooperación e Innovación, respectivamente, los Dres. Maria Elena Alvarez-Buylla Roces y Delia Aideé Orozco Hernández han sido directamente responsables del enlace interinstitucional y la facilitación general de los procedimientos, las evaluaciones del comité, la instalación sanitaria y la supervisión, así como las aprobaciones, evaluaciones y avances del diseño de los ensayos. También reconocemos el apoyo más amplio de varios equipos dentro de la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) y el Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS). Desde Laboratorio Avi-Mex, SA de CV, queremos agradecer a las siguientes personas por su apoyo operativo: Bernardo Lozano Alcantara, Carlos Woolfolk Frias, Leticia Espinosa Gervasio, Rodrigo Yebra Reyes, Vanessa Escamilla Jimenez, Juan Pablo Robles Alvarez, Aviran Almazan Gutierrez, Aurora Bethsabe Gutierrez Balderas, Merlenne Blonde Diaz, and Guadalupe Aguilar Rafael. Desde iner agradecemos a las siguientes personas por su Apoyo Técnico: Liliana Figueroa Hernandez, Francisco Cruz Flores, Lizeth García Cisneros, Clauttt Hernandez Lázaro, María Angélica Velázez, Jedrigozer romdrozero Romrozero Romrozero romdrozero romdrozal Thiao Soriano Herniano Hernández, Horacio Zamudio Table y Milton Nieto Ponce. Desde ProcliniQ, queremos agradecer el apoyo de Enrique Camacho-Mezquita, Juan Francisco Galán-Herrera y Mariana López-Martínez. El salario de PP fue financiado parcialmente por los NIH (Centros de Excelencia para la Investigación y Respuesta a la Influenza, 75N93021C00014), la subvención del NIAID de EE. UU. (P01 AI097092-07) y la subvención del NIAID de EE. un filántropo anónimo al Monte Sinaí. El diseño y la generación de reactivos utilizados en la preparación de este proyecto fueron respaldados por los Centros de Excelencia para la Investigación y Respuesta a la Influenza (75N93021C00014) y los Centros Colaborativos de Innovación en Vacunas contra la Influenza (75N93019C00051). Los autores agradecen al Dr. Randy Albrecht por la gestión de la importación/exportación de vectores del virus de la enfermedad de Newcastle en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai. El financiamiento fue proporcionado por Avimex y CONACYT.

Programa Universitario de Investigación en Salud (PUIS), Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), Edif. de los Programas Universitarios, Planta Alta. Circuito de la Investigación Científica S/N Ciudad Universitaria, Ciudad de México, C.P. 04510, México

Samuel Ponce-de-León

Laboratorio de Inmunobiología de la tuberculosis, Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias (INER), Ismael Cossio Villegas, Calzada de Tlalpan 4502, Sección XVI, CP 14080, Tlalpan, México

Martha Torres, Claudia Carranza & Laura E. Carreto-Binaghi

Department of Infectious Diseases, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán", Vasco de Quiroga 15, Belisario Dominguez, Sección XVI, 14080, Tlalpan, México

Luis Enrique Soto-Ramírez & Juan José Calva

Departamento de Infectología y Vigilancia Epidemiológica, Hospital Médica Sur, S.A.B. de C. V., Puente de Piedra 150, Toriello Guerra, 14050, Tlalpan, México

Luis Enrique Soto-Ramírez

Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias (INER), Ismael Cossio Villegas, Calzada de Tlalpan 4502, Sección XVI, CP 14080, Tlalpan, México

Patricio Santillán-Doherty

ProcliniQ Investigación Clínica, S. A. de C. V., Renato Leduc 155 (Xontepec 91), Toriello Guerra, 14050, Tlalpan, México

Dora Eugenia Carranza-Salazar

Departamento de Microbiología, Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, 1 Gustave L. Levy Pl, Nueva York, NY, 10029, EE. UU.

John Manuel Carreño, Hisaaki Kawabata, Irene Gonzalez-Dominguez, Jose Luis Martinez-Guevara, Weina Sun, Peter Palese, Adolph Garcia-Tailor & Florian Krammer

Departamento de Investigación en Microbiología, Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias (INER), Ismael Cossio Villegas, Calzada de Tlalpan 4502, Sección XVI, CP 14080, Tlalpan, México

Esmeralda Juárez

Laboratorio Avi-Mex, SA de CV (Avimex), Maíz 18, Emerald Farms, CP 09810, Iztapalapa, CDMX, México

Luis Ramirez-Martinez, Georgina Peace De la Rose, Rosalia Vigueras-Moreno, Oscar Rojas-Martinez, Alejandro Suarez-Martinez, Gustavo Peralta-Sanchez, David Sarfati-Mizrahi, Ernesto Soto-Priante, Felipa Castro-Peralta & Bernardo Lozano-Dubernard

iLS Clinical Research, S. C. (iLS), Matias Romero 102 - 205 Del Valle, Benito Juárez, CP 03100, CDMX, México

Alexander Ortiz-Stern

Programa de Inmunología Molecular Microbiana, Departamento de Microbiología y Parasitología, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), Av. Universidad 3000, Circuito Interior S/N. Ciudad Universitaria, Coyoacán, CP.04510, México

Yolanda López-Vidal

Departamento de Medicina, Universidad de Guanajuato, 20 de Enero 929, C.P 37000, León Guanajuato, México

Alejandro E. Macias

Dirección Adjunta de Desarrollo Tecnológico, Vinculación e Innovación, Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT), Insurgentes Sur 1582, Crédito Constructor, CP 03940, Benito Juárez, CDMX, México

Jesús Torres-Flores

Consultora Mextrategy, S.A.S. de C. V. (Mextrategy), Insurgentes Sur 1079 P7-127, Nochebuena, CP 03720, CDMX, Mexico

Héctor Elías Chagoya-Cortés

Unidad de Investigación Médica en Inmunoquímica. Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional Siglo XXI. Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), Av. Cuauhtémoc 330, Doctores, C.P. 06720, Benito Juárez, CDMX, México

Constantino López-Macías

Departamento de Medicina, Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, 1 Gustave L. Levy Pl, Nueva York, NY, 10029, EE. UU.

Peter Palese & Adolfo García-Sastre

Instituto de Salud Global y Patógenos Emergentes, Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, 1 Gustave L. Levy Pl, Nueva York, NY, 10029, EE. UU.

Adolfo García-Sastre

El Instituto del Cáncer Tisch, Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, 1 Gustave L. Levy Pl, Nueva York, NY, 10029, EE. UU.

Adolfo García-Sastre

Departamento de Patología, Medicina Molecular y Celular, Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, 1 Gustave L. Levy Pl, Nueva York, NY, 10029, EE. UU.

Adolfo García-Sastre & Florian Krammer

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SPdL, MT, LESR, JJC, PS-D., DEC-S., CC, EJ, LEC-B., AO-S., YL-V., AEM, JT-F. y CL-M. planeó el ensayo clínico y analizó los datos. LR-M., GP-DlR, RV-M., OR-M., AS-M., GP-S., DS-M., ES-P., HEC-C., FC-P. y BL-D. virus vacunal GMP generado. IG-D., JLM-G., WS, PP y AG-S. desarrolló las construcciones originales y realizó trabajo preclínico de apoyo. JMC, HK y FK generaron las cifras. FK escribió el manuscrito. Todos los autores leyeron y editaron el manuscrito.

Correspondence to Adolfo García-Sastre, Florian Krammer or Bernardo Lozano-Dubernard.

PP informa apoyo financiero del NIAID de EE. UU. (Centros de Excelencia para la Investigación y Respuesta a la Influenza 75N93021C00014, P01 AI097092-07, R01 AI145870-03). AGS informa apoyo financiero del NIAID de EE. UU. (Centros de Excelencia para la Investigación y Respuesta a la Influenza 75N93021C00014, contrato de Centros Colaborativos de Innovación de Vacunas contra la Influenza 75N93019C00051). FK informa el apoyo financiero del NIAID de EE. UU. (contrato 75N93019C00051 de los Centros de Innovación de Vacunas contra la Influenza en Colaboración, contrato del Centro de Excelencia para la Investigación y Vigilancia de la Influenza HHSN272201400008C), la Fundación JPB y el Proyecto de Filantropía Abierta (beca de investigación 2020-215611, 5384), y el US NCI (contrato 75N91019D00024, orden de trabajo 75N91020F00003); también ha recibido regalías (Avimex), honorarios por consultoría (Pfizer, Seqirus, Third Rock Ventures y Avimex) y pagos por conferencias académicas durante los últimos dos años. La construcción de NDV administrada en este estudio fue desarrollada por miembros de la facultad de la Escuela de Medicina Icahn en Mount, incluidos WS, PP, AGS y FK. Mount Sinai ha presentado solicitudes de patentes relacionadas con los ensayos serológicos SARS-CoV-2 y el vacunas SARS-CoV-2; la institución y sus inventores docentes podrían beneficiarse económicamente. La vacuna viva utilizada en el estudio fue desarrollada por miembros de Avimex y Avimex presentó solicitudes de patente ante Mount Sinai y CONACYT. MT, DS-M., ESP, CRL-M., HEC-C., FC-P., GP-DLR y BL-D. se nombran como inventores en al menos una de esas solicitudes de patente. El estudio clínico se realizó íntegramente en México. Mount Sinai no tuvo ningún papel en el estudio clínico y solo accedió a los datos necesarios para generar cifras y escribir el manuscrito. El resto de los participantes son empleados de sus respectivas instituciones. SPdL, JJC, PS-D., YL-V. y AM contribuyeron a este estudio pro bono y no declaran intereses en conflicto.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

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Reimpresiones y permisos

Ponce-de-León, S., Torres, M., Soto-Ramírez, LE et al. Resultados provisionales de seguridad e inmunogenicidad de un ensayo de fase I de vacuna COVID-19 basado en NDV en México. Vacunas npj 8, 67 (2023). https://doi.org/10.1038/s41541-023-00662-6

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Recibido: 12 febrero 2022

Aceptado: 14 abril 2023

Publicado: 10 mayo 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41541-023-00662-6

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